Курсовая работа: Анализ биохимических показателей работы печени в норме и патологии
Образование кетоновых
тел происходит в несколько этапов (приложение 16). На первом этапе из 2 молекул
ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА. Реакция катализируется ферментом
ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (3-кетотиолазой). Затем ацетоацетил-КоА
взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА. Реакция протекает под
влиянием фермента гидроксиметилглутарил-КоА-синтетазы. Образовавшийся в-окси-в-метилглутарил-КоА
способен под действием гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы расщепляться на
ацетоацетат и ацетил-КоА. Ацетоацетат восстанавливается при участии
НАД-зависимой D-3-гидроксибутиратдегидрогеназы, при этом образуется D-в-оксимасляная
кислота (D-3-гидроксибутират).
Существует второй путь
синтеза кетоновых тел. Образовавшийся путем конденсации 2 молекул ацетил-КоА
ацетоацетил-КоА способен отщеплять коэнзим А и превращаться в ацетоацетат. Этот
процесс катализируется ферментом ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой).
Однако второй путь образования ацетоуксусной кислоты (ацетоацетата) не имеет
существенного значения, так как активность деацилазы в печени низкая.
В крови здорового
человека кетоновые тела содержатся лишь в очень небольших концентрациях (в
сыворотке крови 0,03–0,2 ммоль/л). Следует подчеркнуть важную роль кетоновых
тел в поддержании энергетического баланса. Кетоновые тела – поставщики топлива
для мышц, почек и действуют, возможно, как часть регуляторного механизма с
обратной связью, предотвращая чрезвычайную мобилизацию жирных кислот из жировых
депо. Печень в этом смысле является исключением, она не использует кетоновые
тела в качестве энергетического материала. Из митохондрий печени эти соединения
диффундируют в кровь и переносятся к периферическим тканям.
Печень является
центральным местом обмена ВЖК. Сюда они поступают из кишечника, жировых депо в
составе альбуминов плазмы крови [5].
Регуляция синтеза и
распада жиров в печени. В клетках печени есть активные
ферментные системы и синтеза, и распада жиров. Регуляция обмена жиров в
значительной мере определяется регуляцией обмена жирных кислот, но не
исчерпывается этими механизмами. Синтез жирных кислот и жиров активируется при
пищеварении, а их распад — в постабсорбтивном состоянии и при голодании. Кроме
того, скорость использования жиров пропорциональна интенсивности мышечной
работы. Регуляция обмена жиров тесно сопряжена с регуляцией обмена глюкозы. Как
и в случае обмена глюкозы, в регуляции обмена жиров важную роль играют гормоны
инсулин, глюкагон, адреналин и процессы переключения
фосфорилирования-дефосфорилирования белков.
1.1.3
Регуляция обмена белков
Регуляция обмена белков в печени осуществляется
благодаря интенсивному биосинтезу в ней белков и окислению аминокислот. За
сутки в организме человека образуется около 80—100 г белка, из них половина в
печени. При голодании печень быстрее всех расходует свои резервные белки для
снабжения аминокислотами других тканей. Потери белка в печени составляют
примерно 20%; в то время как в других органах не более 4%. Белки самой печени в
норме обновляются полностью каждые 20 суток. Большинство синтезированных белков
печень отправляет в плазму крови. При потребности (например, при полном или
белковом голодании) эти протеины так же служат источниками необходимых
аминокислот.
Поступив через воротную
вену в печень, аминокислоты подвергаются ряду превращений, так же значительная
часть аминокислот разносится кровью по всему организму и используется для
физиологических целей. Печень обеспечивает баланс свободных
аминокислот организма путем синтеза заменимых аминокислот и перераспределения
азота. Всосавшиеся аминокислоты в первую очередь используются в качестве
строительного материала для синтеза специфических тканевых белков, ферментов,
гормонов и других биологически активных соединений. Некоторое количество
аминокислот подвергается распаду с образованием конечных продуктов белкового
обмена (СО2, Н2О и NH3) и освобождением энергии.
Все альбумины, 75-90%
б-глобулинов (б1-антитрипсин, б2-макроглобулин – ингибиторы
протеаз, белки острой фазы воспаления), 50% в-глобулинов плазмы синтезируются
гепатоцитами. В печени происходит синтез белковых факторов свертывания крови
(протромбина, фибриногена, проконвертина, акцелератора глобулина, фактора
Кристмаса, фактора Стюарта-Прауэра) и часть естественных основных антикоагулянтов
(антитромбин, протеин С и др.). Гепатоциты участвуют в образовании некоторых
ингибиторов фибринолиза, регуляторы эритропоэза – эритропоэтины – образуются в
печени. Гликопротеин гаптоглобин, вступающий в комплекс с гемоглобином для
предупреждения его выделения почками, тоже имеет печёночное происхождение.
Данное соединение принадлежит к белкам острой фазы воспаления, обладает
пероксидазной активностью. Церулоплазмин, также являющийся гликопротеином,
синтезируемым печенью, можно считать внеклеточной супероксиддисмутазой, что
позволяет защищать мембраны клеток; мало того, он стимулирует продукцию
антител. Подобным действием, только на клеточный иммунитет, обладает трансферрин,
полимеризация которого так же осуществляется гепатоцитами.
Ещё один
углеводсодержащий белок, но с иммуносупрессивными свойствами, способен
синтезироваться печенью – б-фетопротеин, рост концентрации
которого в плазме крови служит ценным маркёром некоторых опухолей печени, яичек
и яичников. Печень - источник большей части протеинов системы комплемента.
В печени наиболее
активно протекает обмен мономеров белков - аминокислот: синтез заменимых
аминокислот, синтез небелковых азотистых соединений из аминокислот (креатина,
глутатиона, никотиновой кислоты, пуринов и пиримидинов, порфиринов, дипептидов,
коферментов пантотената и др.), окисление аминокислот с образованием аммиака,
который обезвреживается в печени при синтезе мочевины [6].
Итак, рассмотрим общие
пути обмена аминокислот. Общие пути превращения
аминокислот в печени включают реакции дезаминирования, трансаминирования,
декарбоксилирования и биосинтез аминокислот.
Дезаминирование
аминокислот. Доказано существование 4 типов
дезаминирования аминокислот (отщепление аминогруппы)
(приложение 17). Выделены соответствующие ферментные
системы, катализирующие эти реакции, и идентифицированы продукты реакции. Во
всех случаях NH2-группа аминокислоты освобождается в виде аммиака. Помимо
аммиака, продуктами дезаминирования являются жирные кислоты, оксикислоты и
кетокислоты.
Трансаминирование
аминокислот. Под трансаминированием подразумевают реакции межмолекулярного
переноса аминогруппы (NH2—) от аминокислоты на б-кетокислоту без промежуточного
образования аммиака. Реакции трансаминирования являются обратимыми и протекают
при участии специфических ферментов аминотрансфераз, или трансаминаз.
Пример реакции
трансаминирования:
Декарбоксилирование
аминокислот. Процесс отщепления карбоксильной группы аминокислот в виде СО2
. Образующиеся продукты реакции – биогенные амины. Реакции
декарбоксилирования в отличие от других процессов промежуточного обмена
аминокислот являются необратимыми. Они катализируются специфическими ферментами
– декарбоксилазами аминокислот.
Обезвреживание
аммиака в организме. В организме человека подвергается
распаду около 70 г аминокислот в сутки, при этом в результате реакций
дезаминирования и окисления биогенных аминов освобождается большое количество
аммиака, являющегося высокотоксичным соединением. Поэтому концентрация аммиака
в организме должна сохраняться на низком уровне. Уровень аммиака в крови в
норме не превышает 60 мкмоль/л . Аммиак должен подвергаться связыванию в печени
с образованием нетоксичных соединений, легко выделяющихся с мочой.
Один из путей
связывания и обезвреживания аммиака в организме это биосинтез глутамина (и,
возможно, аспарагина). Глутамин и аспарагин выделяются с мочой в небольшом
количестве. Скорее они выполняют транспортную функцию переноса аммиака в
нетоксичной форме. Синтеза глутамина, катализируется глутаминсинтетазой.
Второй и основной путь
обезвреживания аммиака в печени – образование мочевины, который будет
рассмотрен ниже в мочевинообразовательной функции печени.
В гепатоцитах отдельные
аминокислоты подвергаются специфическим преобразованиям. Из серосодержащих
аминокислот образуется таурин, который позднее включается в парные жёлчные
кислоты (таурохолевая, тауродезоксихолевая), а также может служить
антиоксидантом, связывая гипохлорит анион, стабилизировать мембраны клеток;
происходит активация метионина, который в виде S-аденозилметионина
служит
источником метильных групп реакциях окончания генеза креатина, синтеза холина
для холинфосфатидов (липотропных веществ).
Биосинтез заменимых
аминокислот. Любая из заменимых аминокислот может синтезироваться в организме в
необходимых количествах. При этом углеродная часть аминокислоты образуется из
глюкозы, а аминогруппа вводится из других аминокислот путем трансаминирования.
Алании, аспартат, глутамат образуются из пирувата, оксалоацетата и
б-кетоглутарата соответственно. Глутамин образуется из глутаминовой кислоты при
действии глутаминсинтетазы:
Аспарагин
синтезируется из аспарагиновой кислоты и глутамина, который служит донором
амидной группы; реакцию катализирует аспарагинсинтетаза пролин образуется из
глутаминовой кислоты. Гистидин (частично
заменимая аминокислота) синтезируется из АТФ и рибозы: пуриновая часть АТФ
поставляет фрагмент —N=CH—NH— для имидазольного цикла гистидина; остальная часть молекулы
образуется за счет рибозы.
Если в пище нет
заменимой аминокислоты, клетки синтезируют ее из других веществ, и тем самым
поддерживается полный набор аминокислот, необходимый для синтеза белков. Если
же отсутствует хотя бы одна из незаменимых аминокислот, то прекращается синтез
белков. Это объясняется тем, что в состав подавляющего большинства белков
входят все 20 аминокислот; следовательно, если нет хотя бы одной из них, синтез
белков невозможен.
Частично заменимые
аминокислоты синтезируются в организме, однако скорость их синтеза недостаточна
для обеспечения всей потребности организма в этих аминокислотах, особенно у
детей. Условно заменимые аминокислоты могут синтезироваться из незаменимых:
цистеин — из метионина, тирозин — из фенилаланина. Иначе говоря, цистеин и
тирозин — это заменимые аминокислоты при условии достаточного поступления с
пищей метионина и фенилаланина [5].
1.1.4 Участие печени в обмене витаминов
Участие печени в обмене
витаминов складывается из процессов депонирования всех жирорастворимых
витаминов: А, Д, Е, К, F
(секреция желчи так же обеспечивает всасывание этих витаминов) и многих из
гидровитаминов (В12, фолиевая кислота, В1, В6,
РР и др.), синтеза некоторых витаминов (никотиновая кислота) и коферментов.
Особая печени заключается в
том, что в ней происходит активация витаминов:
7.
Фолиевая
кислота с помощью витамина С восстанавливается в тетрагидрофолиевую кислоту
(ТГФК) [8]; Восстановление сводится к разрыву двух двойных связей и
присоединению четырех водородных атомов в положениях 5, 6, 7 и 8 с образованием
тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК). Оно протекает в 2 стадии тканях при участии
специфических ферментов, содержащих восстановленный НАДФ. Сначала при действии
фолатредуктазы образуется дигидрофолиевая кислота (ДГФК), которая при участии
второго фермента – дигидрофолатредуктазы – восстанавливается в ТГФК:
8.
Витамины
В1 и В6 фосфорилируются в тиаминдифосфат и
пиридоксальфосфат соответственно [8]. Витамин В6 (пиридоксин)
производный 3-оксипиридина. Термином витамин В6 обозначают все три
производных 3-оксипиридина, обладающих одинаковой витаминной активностью:
пиридоксин (пиридоксол), пиридоксаль и пиридоксамин:
Хотя все три производных
3-оксипиридина наделены витаминными свойствами, коферментные функции выполняют
только фосфорилированные производные пиридоксаля и пиридоксамина.
Фосфорилирование пиридоксаля и пиридоксамина является ферментативной реакцией,
протекающей при участии специфических киназ. Синтез пиридоксальфосфата,
например, катализирует пиридоксалькиназа:
Витамин В1(тиамин).
В химической структуре его содержатся два кольца – пиримидиновое
и тиазоловое, соединенных метиленовой связью. Обе кольцевые системы
синтезируются отдельно в виде фосфорилированных форм, затем объединяются через
четвертичный атом азота.
В превращении витамина
B1 в его активную форму – тиаминпирофосфат (ТПФ), называемый также
тиаминдифосфатом (ТДФ), участвует специфический АТФ-зависимый фермент
тиаминпирофосфокиназа.
9.
Часть
каротинов преобразуется в витамин А под влиянием каротиндиоксигеназы. Каротины
являются провитаминами для витамина А. Известны 3 типа каротинов: б-, в- и
г-каротины, отличающиеся друг от друга химическим строением и биологической
активностью. Наибольшей биологической активностью обладает в-каротин, поскольку
он содержит два в-иононовых кольца и при распаде в организме из него образуются
две молекулы витамина А:
При окислительном
распаде б- и г-каротинов образуется только по одной молекуле витамина А,
поскольку эти провитамины содержат по одному в-иононовому кольцу.
4. Витамин Д
подвергается первому гидроксилированию на пути получения гормона кальцитриола;
в печени осуществляется гидроксилирование в 25-м положении. Ферменты,
катализирующие эти реакции, называются гидроксилазами, или монооксигеназами. В
реакциях гидроксилирования используется молекулярный кислород.
5. Окислившийся витамин
С восстанавливается в аскорбиновую кислоту;
6. Витамины РР, В2,
пантотеновая кислота включаются в соответствующие нуклеотиды (НАД+,
НАД+Ф, ФМН, ФАД, КоА-SH);
7. Витамин К
окисляется, чтобы в виде своего пероксида служить коферментом в созревании
(посттрансляционной модификации) белковых факторов свёртывания крови.
В печени синтезируются
белки, выполняющие транспортные функции по отношению к витаминам. Например,
ретинолсвязывающий белок (его содержание уменьшается при опухолях), витамин
Е-связывающий белок и т.д. Часть витаминов, в первую очередь жирорастворимых, а
также продуктов их преобразований выделяется из организма в составе жёлчи.
1.1.5 Участие печени в
водно-минеральном обмене
Участие печени в
водно-минеральном обмене состоит в том, что она дополняет деятельность почек в
поддержании водно-солевого равновесия и является как бы внутренним фильтром,
организма. Печень задерживает ионы Na+,
К+, Сl-,
Ca2+
и воду и выделяет их в кровь. Кроме того, печень депонирует макро- (К, Na,
Ca, Mg,
Fe) и микро- (Cu,
Mn, Zn,
Cо, As,
Cd, Pb,
Se) элементы и участвует в их
распределении по другим тканям с помощью транспортных белков.
Для накопления железа
гепатоциты синтезируют специальный белок – ферритин. В ретикулоэндотелиоцитах
печени и селезенки регистрируется водонерастворимый железосодержащий
протеиновый комплекс – гемосидерин. В гепатоцитах синтезируется церулоплазмин,
который, кроме вышеназванных функций, выполняет роль транспортного белка для
ионов меди. Трансферрин, обладающий как и церулоплазмин, полифункциональностью,
также образуется в печени и используется для переноса в плазме крови только
ионов железа. Данный белок необходим для эмбрионального клеточного роста в
период формирования печени. В печени ион Zn
включается в алкогольдегидрогеназу, необходимую для биотрансформации этанола.
Поступившие в гепатоциты соединения селена преобразуются в Se-содержащие
аминокислоты и с помощью специфической т-РНК включаются в различные Se-протеины:
глутатионпероксидазу (ГПО), 1-йодтиронин-5’-дейодиназу, Se-протеин
Р.
Последний считают основным транспортёром этого микроэлемента. Дейодиназа,
обнаруженная не только в печени, обеспечивает конверсию прогормона тироксина в
активную форму – трийодтиронин. Как известно, глутатионпероксидаза – ключевой
фермент антирадикальной защиты. В печени сера, включённая в аминокислоты,
окисляется до сульфатов, которые в виде ФАФС (фосфоаденозилфосфосульфатов)
используются в реакциях сульфирования ГАГов, липидов, а также в процессах
биотрансформации ксенобиотиков и некоторых эндогенных веществ (примеры
продуктов инактивации – скатоксилсульфат, индоксилсульфат). Печень способна
служить временным депо воды, особенно при отёках (количество Н2О
может составлять до 80 % от массы органа) [6].
1.1.6 Участие печени в пигментном обмене
Участие печени в обмене
пигментов проявляется в превращении хромопротеидов до билирубина в клетках РЭС,
имеющихся в печени, конъюгации билирубина в самих печеночных клетках и
разложении в них всасывающегося из кишечника уробилиногена до непигментных
продуктов.
Гемохромогенные
пигменты, образуются в организме при распаде гемоглобина (в значительно меньшей
степени при распаде миоглобина, цитохромов и др.).
Начальным этапом
распада гемоглобина (в клетках макрофагов, в частности в звездчатых
ретикулоэндотелиоцитах, а также в гистиоцитах соединительной ткани любого
органа) является разрыв одного метинового мостика с образованием вердоглобина.
В дальнейшем от молекулы вердоглобина отщепляются атом железа и белок глобин. В
результате образуется биливердин, который представляет собой цепочку из четырех
пиррольных колец, связанных метановыми мостиками. Затем биливердин,
восстанавливаясь, превращается в билирубин – пигмент, выделяемый с желчью и
поэтому называемый желчным пигментом. Образовавшийся билирубин называется
непрямым (неконъюгированным) билирубином. Он нерастворим в воде, дает непрямую
реакцию с диазореактивом, т.е. реакция протекает только после предварительной
обработки спиртом. В печени билирубин соединяется (конъюгирует) с глюкуроновой
кислотой. Эта реакция катализируется ферментом УДФ-глюкуронилтрансферазой, при
этом глюкуроновая кислота вступает в реакцию в активной форме, т.е. в виде УДФГК.
Образующийся глюкуронид билирубина получил название прямого билирубина
(конъюгированный билирубин). Он растворим в воде и дает прямую реакцию с
диазореактивом. Большая часть билирубина соединяется с двумя молекулами
глюкуроновой кислоты, образуя диглюкуронид билирубина. Образовавшийся
в печени прямой билирубин вместе с очень небольшой частью непрямого билирубина
выводится с желчью в тонкую кишку. Здесь от прямого билирубина отщепляется
глюкуроновая кислота и происходит его восстановление с последовательным
образованием мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Из тонкой кишки
часть образовавшегося мезобилиногена (уробилиногена) резорбируется через
кишечную стенку, попадает в воротную вену и током крови переносится в печень,
где расщепляется полностью до ди- и трипирролов. Таким образом, в норме в общий
круг кровообращения и мочу мезобилиноген не попадает. Основное количество
мезобилиногена из тонкой кишки поступает в толстую и здесь восстанавливается до
стеркобилиногена при участии анаэробной микрофлоры. Образовавшийся
стеркобилиноген в нижних отделах толстой кишки (в основном в прямой кишке)
окисляется до стеркобилина и выделяется с калом. Лишь небольшая часть
стеркобилиногена всасывается в систему нижней полой вены (попадает сначала в
геморроидальные вены) и в дальнейшем выводится с мочой (приложение 18).
Страницы: 1, 2, 3, 4
|