Учебное пособие: Фармакология лекарственных веществ
2-е
поколение — достаточно вводить 1 раз в сутки (200—500 мг): эуфилонг, унифил,
филоконтин и др.
Полный
эффект от пролонгированных метилксантинов развивается примерно на 3-й день. Эти
препараты в мире применяются сейчас даже более широко, чем обычный теофиллин.
Однако для купирования приступов они малоэффективны. В алгоритме лечения ХОБЛ
их подключают к ингаляционным М-холинолитикам при неэффективности
β-агонистов. На фоне их приема ксантины короткого действия вводить не
следует.
β-адреномиметики
— составляют основу
лечения БА, в частности, купирования приступа за счет прямой стимуляции β2-адренорецепторов
бронхов. При СБО у больных ХОБЛ значение их также существенно. Препараты, как
правило, используют ингаляционно, они относятся к наиболее мощным
бронходилататорам, увеличивают просвет бронхов на 150-200% от исходного,
действуя преимущественно в терминальном отделе бронхиального дерева:
β-рецепторов больше всего в мелких и средних бронхах. Усиливают
мукоцилиарный клиренс, приводя к значительному улучшению состояния и качества
жизни больных.
Считается,
что ими можно ограничиться, если приступы БА редки, для купирования достаточно
1—2 вдохов, ОФВ-1 либо пиковая скорость форсированного выдоха — ПСФВ — не ниже
80% от нормы. При этом их используют «по потребности» — отмечается меньшее
развитие толерантности и побочных эффектов, чем при регулярном приеме. Есть
мнение, что регулярный прием (вне приступа) надо вообще свести к минимуму, так
как повышается риск летального исхода.
Если
β-адреномиметики надо использовать чаще, чем дважды в неделю, а ОФВ-1 —
ниже 80%, добавляют ингаляционные стероиды, стабилизаторы мембран тучных клеток
(у детей) или пролонгированный теофиллин. Ухудшение состояния больного и
необходимость интенсификации терапии отражают также колебания ОФВ на протяжении
суток (отклонения более 25-30%). Обычно ухудшение зависит или от подключения
неблагоприятных факторов или от неэффективности поддерживающей терапии.
К 1-му
поколению β-адреномиметиков относятся неселективные или частично
селективные препараты (изопреналин, орципреналин), сохраняющие, помимо β
2, нежелательный β 1-эффект (тахикардия, аритмия). Они представляют
(в связи с кардиотоксичностью) лишь исторический интерес, иногда используются
для купирования брадиаритмий.
Селективные
β 2 — адреномиметики наряду с облегчением течения, не ухудшают
прогноз заболевания. Первые препараты такого рода — сальбутамол, фенотерол.
Сальбутамол
(вентолин, саламол) —
высокоселективен и сравнительно малотоксичен. Дозируемая ингаляция — 100 мкг
(до 15-20% больных не могут скоординировать вдох с ингаляцией препарата),
имеются формы для ингаляции порошка (400 мкг) и раствора (с помощью
небулайзера) — 5 мг. Последние — не чаще 4 раз в сутки. Фенотерол (беротек) —
наиболее распространен в России. Действует он дольше (6-8 часов), но частично
сохраняет β1-эффект и в литературе встречаются отдельные данные о его
аритмогенности. 1 дозированный вдох — 100 и 200 мкг; имеется 0,1% раствор для
ингаляций. Вводят 2—3 раза в день (сальбутамол — до 6 раз).
У трети
больных, получающих эти препараты, может возникнуть тремор рук, реже
наблюдается тахикардия. Считают, что первый вдох обеспечивает до 50% эффекта,
второй — до 80%, а последующие 1-2 вдоха играют меньшую роль. Большая
эффективность ингаляций проявляется при использовании специального оборудования
(спинхаллеры, спейсеры), обеспечивающие лучшее диспергирование и более полное
попадание препарата в бронхи.
Большое
значение сейчас придается длительно действующим β2-адреномиметикам,
одним из таких препаратов является сальметерол (серевент), хотя его эффект
наступает несколько позже, чем у короткодействующих препаратов. Сальметерол,
подобно сальбутамолу, высоко селективен, причем хороший терапевтический эффект
наблюдается как при ингаляционном, так и при пероральном введении — 50 мкг 2
раза в сутки. Вместе с тем, длительное изолированное применение
пролонгированных β2-миметиков может вести к повышению риска
тяжелых приступов, поэтому их следует применять только в сочетании с ИГКС.
Появился комбинированный препарат серетид — комбинация флутиказона с
сальметеролом. По некоторым данным, он лучше переносится и несколько эффективнее
действует, чем каждый компонент в отдельности.
К
наиболее мощным β2-агонистам с быстро наступающим и длительным
действием и низкой токсичностью относят формотерол (форадил): доза ингаляции —
12 мкг, таблетки — 20 мкг. Эти препараты обычно используют для профилактики
приступов, особенно когда не дают эффект ингаляционные ГКО, в сочетании с
последними для снижения токсичности и уменьшения их дозировок. Формотерол может
и купировать приступ. Влияют не только на тонус гладкой мускулатуры, но и
снижают выделение медиаторов тучными клетками, активируя рецепторы, связанные с
калиевыми каналами. Имеется препарат симбикорт — сочетание формотерола с
будесонидом. Считается, что β -адреномиметики активируют рецепторы к ГКС,
а последние, в свою очередь, повышают число β 2-рецепторов.
Недавно
появился фенспирид (эреспал) — бронхолитик с папавериноподобным действием.
В
настоящее время приняты «консенсусные» схемы применения противоастматических
средств в виде сменяющих друг друга «шагов». При прогрессировании БА (повышении
потребности в β-агонистах 2 и более дня, снижении ОФВ-1) делается
очередной шаг, при облегчении — шаг назад к менее интенсивной терапии. Эти шаги
следующие (резюмируя сказанное ранее):
1. При интермиттирующей БА (короткие
приступы реже 1 раза в неделю, ночные — реже 2 раз в месяц, отсутствие
симптомов вне обострения, ОФВ1 — более 80% от нормы, его суточные колебания
меньше 20%) - β 2-агонисты короткого действия «по требованию».
2. При персистирующей БА легкой степени
(β 2-миметики нужны от 1 раза в неделю до 1 раза в день, ночные
симптомы возникают чаще 2 раз в месяц, уровень ОФВ1 - более 80% от
нормы, колебания его — 20—30%) — ингаляционные ГКС (беклометазон — 200—500 мкг
в сутки или его аналоги). При неэффективности их доза повышается до 800 мкг. У
детей как альтернатива — интал или недокромил (4—6 недель). Сочетание
недокромила с ГКС возможно, хотя не общепринято.
3. При персистирующей БА средней степени
тяжести (ежедневные симптомы, приводящие к нарушению физической активности и
сна, ночные приступы чаще 1 раза в неделю, ОФВ1 — 60—80% от должного, его
колебания — более 30%) - доза ИГКС до 1000 мкг, β 2-миметики
длительного действия в сочетании с пролонгированным теофиллином, альтернатива —
формотерол с будесонидом, ингаляционные
М холинолитики (атровент, беродуал). «По требованию» — β
–адреномиметики короткого действия не чаще 4 ингаляций в день.
4. При тяжелой персистирующей БА
(постоянные симптомы, частые дневные и ночные обострения, ОФВ1 меньше 60% от
нормы, его колебания — более 30%) — дальней шее повышение доз ингаляционных ГКС
до максимальновозможных (используя небулайзер) с добавлением пролонгированных
β 2-миметиков и теофиллина и/или проведение короткого курса
системной терапии ГКС (40-60 мг преднизолона 10-14 дней).
Муколитические
и отхаркивающие препараты
Влияют
не третий компонент нарушения проходимости бронхов – количество и качество
секрета. У больных БА слизистый компонент секрета обычно усилен (увеличение
числа и продуктивности бокаловидных клеток). Возрастает и гликопротеидный
компонент, богатый дисульфидными связями. Все это ведет к повышению вязкости и
эластичности обоих слоев бронхиального секрета: верхнего — эластичного геля и
нижнего (соприкасающегося с цилиарным эпителием) — жидкого золя.
Муколитики
делятся на несколько подгрупп:
—Усиливающие мукоцилиарный клиренс, выведение слизи (уже упомянутые β-адреномиметики, ГКС,
ксантины).
—Регидратанты —
усиливающие «водный» компонент бронхиального секрета. Это йодид калия 3% внутрь
(столовыми ложками, запивая теплой водой) или в ингаляциях. Естественно, при
его назначении следует исключить аллергию к йоду. Малотоксичными, но менее
эффективными являются щелочные минеральные воды, атакже эфирные масла, которые
содержат настои и отвары таких растений как алтей, истод, багульник, мать-и-мачеха
(дополнительно — противовоспалительное действие), укроп (плюс спазмолитический
эффект). Хорошимотхаркивающим эффектом обладает солодка и препарат из нее глицирам
(дополнительно — стимуляция надпочечников).
- Снижающие
внутриклеточное образование слизи — мукодин (карбокси-метил-L-цистеин), гвайфенезин (туссин).
— Секретолитики
— разжижающие бронхиальный секрет: протеолитические ферменты (химотрипсин), а
также препараты типа ацетилцистеина (мукомист) и мистаброна (месна), содержащие
SН-группы. Препараты аллергенны, сами
могут вызвать бронхоспазм, поэтому при БАнежелательны (ацетилцистеин может
использоваться, если на него нет аллергии).
—
Стимуляторы образования сурфактанта (амброксол, бромгексин — близкие по
структуре бромсодержащие препараты, без сульфгидрильных групп). Снижают
адгезию, вязкость мокроты, помогают при дыхательном дистрессе, не аллергенны.
Амброксол иногда вводят внутривенно при астматическом статусе. В то же время
следует подчеркнуть, что в «консенсусные» схемы терапии БА и ХОБЛ муколитики
как обязательный компонент не включены.
Астматический
статус — термин,
принятый скорее в отечественной литературе, чтобы подчеркнуть тяжесть состояния
больного при не купирующемся обычными методами приступе астмы. Его провоцируют
передозировка β-адреномиметиков с возникновением тахифилаксии за счет
образования метаболитов с β-блокирующей активностью, отмена ГКС,
обострение воспалительного процесса, избыток антигистаминных препаратов,
назначение β-блокаторов или НПВС. В основе «статуса» — задержка воздуха в
альвеолах, острая эмфизема («дыхательная ловушка») вплоть до разрыва альвеол с
возникновением пневмоторакса. В легких возникают «немые» (не проводящие
дыхательных шумов) зоны, затем все легкое становится «немым» — эта стадия
«немого легкого» наступает после стадии компенсации и сменяется стадией
гипоксемической комы (при дальнейшем снижении рО2 и нарастании рСО2).
Лечение
включает отмену «провоцирующих» факторов: системных холинолитиков,
антигистаминных, седативных, опиатов, противовоспалительных средств. Проводится
оксигенотерапия 30—40% кислородом. Можно использовать «тестирующие дозы»
адреналина — примерно 0,1 мл на 20 кг массы больного. Обязательный компонент —
перо-ральное, а в неотложных случаях внутривенное введение ГКС (помимо ранее
упомянутых эффектов, способны снимать метаболическую блокаду β-рецепторов:
минимальные дозы — 30 мг преднизолона или 100 мг гидрокортизона или 4 мг
дексаметазона каждые 2—3 часа (или 200 мг гидрокортизона или 125 мг
метилпреднизолона через 6 часов), а при нарастании симптоматики — чаще.
Начальная доза преднизолона может быть до 450 мг, хотя, в принципе, статус
купируется не столько величиной доз, сколько продолжительностью лечения. ИГКС
при использовании системных ГКС не отменяют.
Вводят теофиллин
(эуфиллин) 10—15 мл за 30 мин капельно (3-6 мг/кг), затем — 0,6 мг/кг/час — в
этой ситуации упомянутые побочные эффекты проявляются нередко, желателен
контроль концентрации в крови. У молодых больных и детей возможно введение
β2-адреномиметиков внутривенно или внутрь — при неэффективности
ингаляций — если статус непосредственно не связан с их передозировкой. Лучше
применять сальбутамол (2—5 мкг/кг внутривенно). Их не вводят пожилым, при
поражении сердца, так как риск аритмий высок.
В
последнее время используют введение β2-миметиков либо
комплексных препаратов (сальбутамол, беродуал) с помощью небулайзера
(компрессора, дающего высокую степень попадания препарата в бронхи). Многими
это считается первоочередным вариантом терапии тяжелого приступа БА. Первый час
— 3 ингаляции сальбутамола по 2,5 мг через каждые 20 мин, затем — каждый час до
значимого улучшения состояния, после чего — каждые 4—6 часов (большие дозы
связаны с тем, что 2/3 теряется в аппаратуре). При отсутствии эффекта — через
небулайзер вводят ипратропия бромид (0,5—1 мг через 6 часов).
Проводят
инфузионную терапию для разжижения и облегчения отхождения мокроты (обычно 5%
глюкоза с гепарином), гидрокарбонат натрия вводят в небольших дозах (4% раствор
не более 250 мл, чтоб не вызвать алкалоза), небольшие дозы фуросемида. Об
эффективности терапии судят по восстановлению функции дыхания, снижению ЧСС,
нормализации газов крови, функций ЦНС.
В
качестве противокашлевых стараются использовать не опиоиды, угнетающие дыхание,
а препараты типа бутамирата (синекод), окселадина, преноксдиазина (либексин).
В целом
правильное использование современных противоастматических и сопутствующих
препаратов позволяет улучшить качество жизни и прогноз у подавляющего
большинства больных.
Нередко
развитию БА предшествует длительно существующий аллергический ринит (АР):
сезонный или круглогодичный.
Связывание
аллергена с аллергенспецифическим IgЕ является отправным пунктом, запускающим активацию тучных клеток.
Дегрануляция этих клеток приводит к выделению в ткани медиаторов воспаления,
которые, действуя на клеточные структуры, вызывают симптомы АР (в материале,
полученном из полости носа в раннюю фазу аллергического ответа, обнаруживаются
гистамин, триптазы, простагландин В2, лейкотриены (В4 и С4) и кинины).
В
лечении АР используются пять основных групп лекарственных препаратов:
- антигистаминные
средства (Нгблокаторы);
- стабилизаторы
тучных клеток;
- сосудосуживающие
препараты;
-
антихолинергические средства;- кортикостероиды.
Кортикостероиды,
стабилизаторы мембран тучных клеток, антихолинергические препараты (описанные
выше) наряду с системным применением могут использоваться локально. Большинство
ИГКС выпускается в специальных формах для интраназального введения (будесонид —
ринокорт, флунизолид — синтарис, флутиказон — фликсоназе и т. д.).
Антиконгестанты
применяются почти исключительно местно.
В то же
время Н1-блокаторы используются только для резорбтивного действия.
Общий
механизм их эффекта — блокада влияния гистамина на гистаминорецепторы и
предотвращение симптоматики АР (вазодилатация, риноррея, зуд, першение в горле,
чихание и т. д.). При БА препараты малоэффективны, поскольку в ее патогенезе
влияние гистамина не является определяющим. Кроме АР (и даже шире) они
применяются при разнообразных аллергических реакциях (пищевая аллергия,
крапивница, поллинозы, отек Квинке, сывороточная болезнь, дерматиты), в том
числе на лекарственные препараты. Наиболее частыми «провокаторами», в
частности, крапивницы являются НПВС, йодсодержащие рентгеноконтрастные
средства, плазмозаменители-декстраны, местные анестетики, ИАПФ, опиаты.
Н1-блокаторы
делятся в основном на 2 поколения.
Первое,
представленное достаточно известными, используемыми уже более полувека,
препаратами дифенилгидрамин (димедрол), прометазин (дипразин, пипольфен) и др.
— дополнительно проявляет отчетливый седативный (примерно у половины больных —
и нередко используются именно с этой целью) и М-холинолитический эффекты.
Препараты липидорастворимы, хорошо проникают в ЦНС. Могут потенцировать эффект
седативных, снотворных, аналгетиков, ИМАО, этанола. В связи с этим препараты
противопоказаны при работе в условиях повышенной опасности для себя и
окружающих (водители транспорта и т. п.) и неудобны при любой работе, требующей
внимания и концентрации. Действие кратковременно (являются конкурентными
антагонистами гистамина и при снижении концентрации вытесняются им из связи с
рецепторами) — необходимо вводить 2-3 раза в сутки, достаточно быстро возникает
тахифилаксия — вторичная неэффективность. Вместе с тем, сравнительно не дороги,
имеют инъекционные формы, которые можно использовать в экстренных ситуациях
(отек Квинке, анафилактический шок).
При
общем сходстве у каждого препарата есть и некоторые индивидуальные особенности.
В частности, дифенгидрамин оказывает заметное спазмолитическое,
противокашлевое, противоотечное, местноанестезирующее действие, является
адъювантом противоболевых препаратов. Вместе с тем, седация, апатия,
утомляемость, головокружение, холинолитические эффекты (сухость слизистых,
сгущение бронхиального секрета, нарушения зрения, повышение внутриглазного
давления, задержка мочеиспускания, особенно у больных с аденомой простаты)
выражены сильнее, чем у большинства других препаратов 1-го поколения. Прометазин
(производное фенотиазина) по седативному действию и как адъювант превосходит
димедрол, обладает выраженным гипотермическим, противорвотным и
адренолитическим (с тенденцией к гипотонии) эффектом. Используется также для
профилактики укачивания и при синдроме Меньера. Клемастин (тавегил) — более
мощный и быстродействующий препарат, меньше проникает в ЦНС, чаще применяется
для неотложной помощи при реакциях гиперчувствительности. Хлорфенирамин (супрастин)
— также обладает четким седативным эффектом, быстро метаболизируется, короче
действует. У отечественных препаратов диазолина и фенкарола (квифенадин)
мощность, холинолитический эффект и седативная активность меньше. В сочетании с
невысокой стоимостью при АР они, возможно, из этой группы могут быть
предпочтительны.
Препараты
2-го поколения соединяются с Н1-рецептором, не вытесняются
гистамином, дольше действуют и могут применяться 1 раз в сутки. Мощность их
примерно такая же, как у 1-го поколения, но безопасность в целом существенно
выше. Они водорастворимы, плохо проникают в ЦНС, седативный эффект проявляют
примерно в 10 раз реже, чем гистаминоблокато-ры 1-го поколения, дают
возможность продолжать работу представителям профессий, требующих внимания,
учащимся. Не блокируют другие виды рецепторов, в частности, не являются
М-холинолитиками, к ним не возникает привыкания. Они лучше всасываются из ЖКТ,
используются внутрь. Вместе с тем чувствительность больных к ним достаточно
индивидуальна (следует подбирать препарат), стоят они значительно дороже, чем
лекарства 1-го поколения. Между ними также существуют отличия.
В частности
лоратадин (кларитин) действует достаточно быстро, длительно (до 1,5 суток),
малотоксичен — несколько опаснее у пожилых, не усиливает токсичность этанола. У
астемизола (гисманал), напротив, начало действия замедленно, пища резко снижает
всасывание. Пик эффекта — к 10-му дню приема, нецелесообразен при острых
аллергических реакциях, но при длительной терапии может превосходить другие
препараты. Он противопоказан беременным на фоне приема оральных контрацептивов,
к тому же имеет существенный недостаток: влияя на калиевые каналы, может
удлинять интервал QТ, что у
отдельных больных, особенно при комбинации с макролидами, фунгицидами, ведет к
аритмиям, иногда опасным.
Цетиризин
(зиртек), акривастин (семпрекс)
таких нарушений не дают. Они эффективно снижают адгезию цитокинов, хемотаксис
эозинофилов, ослабляют назальную обструкцию и даже бронхоспазм. Акривастин
отличается быстрым началом действия (через 30 мин после приема внутрь), а
цетиризин иногда все же дает умеренный седативный эффект. Для местного применения
(интраназально, в конъюнктивальный мешок) существуют препараты азеластин,
левокабастин. Для многих из этих препаратов, помимо блокады
гистаминорецепторов, показана способность тормозить высвобождение гистамина из
тучных клеток.
Появился
препарат, претендующий на роль первого представителя 3-го поколения — метаболит
терфенадина фексофенадин, дополнительным ценным свойством которого является
отсутствие негативного влияния на калиевые каналы и, соответственно, риска
аритмий. Имеются данные, что он несколько активнее препаратов 2-го поколения, а
также более позитивно влияет на показатели «качества жизни».
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11
|